Kliniska prövningar med Novo Nordisks storsäljande GLP-1-läkemedel semaglutid mot Alzheimers, trots deras misslyckande, understryker enligt experter ett skifte mot att se den hjärnförstörande sjukdomen som ett komplext nätverk av biologiska vägar - på samma sätt som cancerterapin har genomgått en transformation de senaste åren.

Endast två läkemedel är globalt godkända för att bromsa Alzheimers - Eli Lillys Kisunla och Leqembi från Eisai och Biogen. Båda har visat sig fördröja sjukdomsutvecklingen med cirka 30 % genom att avlägsna toxiska amyloidplack från hjärnan, men framsteg görs för att identifiera andra måltavlor och strategier för att hejda sjukdomen.

Över 55 miljoner människor världen över lider av demens, och cirka 60 % av dessa fall orsakas av Alzheimers, som kännetecknas av förekomst av amyloid- och tauproteiner i hjärnan.

"Alla åldersrelaterade sjukdomar kräver kombinationsbehandling," säger Howard Fillit från Alzheimer's Drug Discovery Foundation, en av experterna på ett nyligen hållit Alzheimermöte där forskningsskiftet diskuterades. "Att bara rikta in sig på en väg kommer inte att räcka."

Blod- och gentester för att exakt identifiera sjukdomsmarkörer blir tillgängliga, men de flesta diagnoser kräver fortfarande lumbalpunktion eller kostsam PET-skanning. Alla patienter förväntas heller inte dra lika stor nytta av anti-amyloidbehandlingar.

Vissa studier antyder att svarta patienter kan ha fler än en typ av sjukdom, vilket gör att behandling av endast amyloid inte är tillräckligt. Andra analyser har visat att män svarar bättre än kvinnor, liksom patienter med lägre tau-nivåer.

Studier förväntas visa att patienter som behandlas tidigt i sjukdomsförloppet klarar sig bättre än de som redan har kognitiv påverkan.

SKIFTE MOT INDIVIDANPASSAD BEHANDLING

Cancervården, som en gång bestod av likartad cellgiftsbehandling för att döda snabbt växande celler, har utvecklats till en bred palett av läkemedel som riktar sig mot specifika genetiska mutationer och andra exakta kännetecken för maligna celler, utöver immunterapier.

David Watson, vd för Alzheimer's Research and Treatment Center, säger att den nuvarande forskningen "liknar onkologin för 20 år sedan... Det är oerhört spännande." Han nämner framsteg inom detektion av blodbaserade biomarkörer för tau, amyloid och andra kännetecken för sjukdomen, samt Alzheimers genetiska grunder, som skäl till optimism.

Novos resultat "underströk ett avgörande skifte mot nästa era inom läkemedelsutveckling, som kommer att rikta in sig på de många sammankopplade biologiska drivkrafterna bakom denna komplexa sjukdom," säger Fillit.

Oral semaglutid gav ingen kognitiv förbättring för personer med tidig Alzheimer, men Novo kommer i mars att presentera fullständiga studiedata, inklusive sannolika uppdelningar av patientkaraktäristika som kan ge ledtrådar till andra forskare.

"Vi vill se fler potentiella subgruppsanalyser," inklusive hur personer som behandlats tidigt i sjukdomsförloppet klarade sig, säger Dawn Brooks, chef för neurodegenerationsutveckling på Eli Lilly.

Lilly, som tillverkar den bästsäljande GLP-1-molekylen tirzepatid, marknadsförd som Mounjaro och Zepbound, "bevakar fortfarande" om läkemedelsklassen har en roll i Alzheimers, säger Brooks. Men det Indianapolisbaserade företagets nuvarande GLP-1-program för hjärnhälsa fokuserar på alkohol- och tobaksberoende.

Kisunla och Leqembi, som kräver noggrann övervakning på grund av risken för hjärnsvullnad, testas nu på personer med Alzheimers som ännu inte har symtom. Kisunla-studien väntas bli klar först, år 2027, men Lilly har signalerat att interimsresultat kan komma tidigare.

LÄKEMEDEL MED FLERA MÅLTAVLOR

Brooks säger att Lillys fokus ligger på att förbättra tillgången till nuvarande behandlingar, men fältet rör sig snabbt framåt, inklusive utveckling av läkemedel som riktar sig mot tau.

"Ett annat område att följa är idén om samverkande patologier eller blanddemens," säger Brooks. Många patienter har fler än en typ av demens och kan behöva flera olika behandlingar.

Biogen kommer nästa år att ha data om ett nytt läkemedel som riktar sig mot tau. Andra tau-läkemedel, inklusive ett nyligen nedlagt program från Johnson & Johnson, har misslyckats.

Roche har nyligen startat sena kliniska prövningar av sitt läkemedel trontinemab, som kopplar en amyloidantikropp till en "hjärnshuttle" som gör det möjligt för läkemedlet att passera blod-hjärnbarriären, till skillnad från Kisunla eller Leqembi.

Trontinemab är säkrare än nuvarande amyloidläkemedel och studier förväntas visa att det bromsar sjukdomsutvecklingen mer än de 30 % som setts med dessa läkemedel, enligt Luka Kulic, chef för tidig neurovetenskap på Roche. Det kan vara ett bättre alternativ för patienter med två kopior av en Alzheimers-relaterad gen som ger hög risk för hjärnsvullnad eller blödning.

Annovis Bio utvecklar ett läkemedel med flera måltavlor. Deras experimentella läkemedel buntanetap, som nu befinner sig i fas 3-prövning, riktar sig mot amyloid, tau och två andra neurotoxiska proteiner.

Annovis vd Maria Maccecchini säger att en tidigare studie misslyckades eftersom otillräcklig screening tillät många deltagare som faktiskt inte hade Alzheimer.

"När vi eliminerade dem med blodtester fick vi mycket statistiskt signifikanta kognitiva förbättringar," säger hon. "Vi antar att läkare vet vad som är Alzheimer och Parkinson... men kanske gör de inte det."